Los seres humanos tienen una capacidad limitada para la autoregeneración de tejidos y órganos, pero mantienen un conjunto de células madre a lo largo de su vida que pueden autorenovarse y diferenciarse en tipos específicos de células. Estas células madre están siendo ampliamente estudiadas, ya que podrían permitir la reparación de tejidos humanos y, por lo tanto, tienen un gran potencial para la medicina.
Por otro lado, todas las células humanas pueden entrar en un estado llamado de senescencia: dejan demultiplicarse pero no mueren, permaneciendo dentro del tejido. A medida queestas células senescentes se acumulan en todo el cuerpo, pueden afectar lascélulas sanas cercanas. Un equipo internacional de investigadores, entre los que se encuentra el Prof. Antonio Del Sol, investigador Ikerbasque y líder del grupo del Laboratorio de Biología Computacional de CIC bioGUNE e investigador en el Centro de Biomedicina de Sistemas de Luxemburgo (LCSB) de la Universidad de Luxemburgo, ha explorado el papel de las células senescentes en la regeneración de tejidos. Su investigación ha descubierto interacciones clave entre las células senescentes y las células madre, abriendo posibles vías para mejorar la reparación muscular a lo largo de la vida. Sus hallazgos se han publicado hoy en la revista Nature.
Células madre, senescencia y renovación tisular
En el cuerpo humano, las células madre residen en lo que los científicos llaman un nicho, un área de un tejido que proporciona un microambiente específico. Dentro de ese nicho, otras células interactúan con las células madre y pueden activarlas, promoviendo la regeneración del tejido. Este proceso requiere una comunicación coordinada entre diferentes tipos de células, pero los mecanismos involucrados no se comprenden bien.
A medida que las funciones regenerativas disminuyen durante el envejecimiento, mientras que las células senescentes se acumulan. En este ámbito, un grupo de investigadores de España, China, Japón, Estados Unidos y Luxemburgo decidió explorar el papel de la senescencia en la regeneración de tejidos. "Nuestro objetivo era estudiar las células senescentes in vivo, para entender cómo emergen y cómo afectan al proceso de reparación de los tejidos a lo largo de la vida", explica el Prof. Antonio Del Sol, jefe del grupo de Biología Computacional del CIC bioGUNE y LCSB. "Para ello, utilizamos una combinación de trabajo experimental con ratones, realizado por colegas de la Universidad Pompeu Fabra y de los Institutos de Biomedicina y Salud de Guangzhou, y de métodos computacionales desarrollados por mis equipos en el CIC bioGUNE y el LCSB".
Las lesiones y la edad son perjudiciales para la regeneración muscular
Centrándose en el tejido muscular en ratones, los investigadores observaron, por primera vez, que las células senescentes aparecen en los músculos cuando se dañan o con la edad. Sus resultados muestran que, tanto la lesión como el envejecimiento, inducen laacumulación de altos niveles de estrés oxidativo y daño al ADN en un subconjunto de células, conduciéndolas hacia la senescencia.
Los experimentos realizados en el laboratorio también demostraron que el grupo de células que se vuelven senescentes son parte del nicho regenerativo que rodea a las células madre. A su vez, la presencia de estas células senescentes en el nicho a su vez reprime la regeneración muscular en todas las etapas de la vida. Para ilustrar aún más el impacto de las células senescentes, los científicos podrían acelerar la regeneración en ratones jóvenes y rejuvenecer los músculos de ratones viejos mediante la eliminación de células senescentes del tejido.
"Ahora que sabíamos por qué surgen las células senescentes y que tienen un efecto tan directo en lareparación de tejidos, queríamos comprender mejor qué es exactamente la senescencia y qué mecanismos están involucrados", señala la profesora Pura Muñoz-Cánoves, autora correspondiente del artículo, profesora ICREA en la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona e investigadora principal en el Altos Labs San Diego Institute of Sciences.
Un atlas de células senescentes que resalta las características comunes
Los investigadores generaron el primer atlas de células senescentes in vivo, desentrañando tres poblaciones principales de células senescentes en la regeneración muscular. Además de identificar estos diferentes tipos de células senescentes, presentes tanto en ratones como en humanos, el equipo también buscó rasgos comunes en estas células. Sus análisis mostraron que las células senescentes son diversas a escala molecular, aunque comparten dos características principales.
"Cuando se vuelven senescentes, las células aún conservan parte de su identidad. Algunos de sus rasgos corresponden a su tipo de célula inicial. Esta memoria de sus células de origen explica por qué las células senescentes parecen tan heterogéneas", detalla el profesor Del Sol. "Sin embargo, al mirar más de cerca, encontramos dos marcadores universales de senescencia: inflamación y fibrosis".
Al investigar, a través de métodos computacionales, qué funciones globales están reguladas al alza en todas las células senescentes presentes en los músculos, los investigadoresdescubrieron estas dos características centrales, proporcionando la primeradefinición molecular y funcional de las células senescentes in vivo.
Neutralizar las células senescentes para promover la regeneración
La identificación de estas características comunes fue clave para entender cuáles son los mecanismos por lo que las células senescentes perjudican la regeneración tisular. Los científicos demostraron que las células senescentes presentes en el nicho regenerativo actúan a través de la secreción de factores proinflamatorios yprofibróticos. Las moléculas secretadas afectan a las células madre cercanas, inhibiendo su proliferación y perjudicando la regeneración.
"Después de una lesión, algunas células musculares se vuelven senescentes y crean un microambiente envejecido. Sus secreciones reflejan la inflamación asociada con el envejecimiento, incluso en ratones jóvenes y lesionados. Lo llamamos inflammaging", explica Antonio Del Sol. "Este es el mecanismo por el cual disminuyen la función de las células madre y detienen la reparación del tejido".
Otros análisis computacionales identificaron el gen de transporte de lípidos CD36 como unaposible forma de regular el impacto de las células senescentes. La actuaciónsobre este gen específico podría mejorar la regeneración muscular en ratones jóvenes y viejos, sí como reducir la inflamación y la fibrosis. "Ahora se necesitan estudios futuros para confirmar CD36 como una nueva diana senomórfica in vivo", indica el profesor Muñoz-Cánoves.
En conclusión, la eliminación de las células senescentes o la reducción de los factores inflamatorios que secretan puede tener consecuencias beneficiosas. Estos hallazgos abren vías potenciales para mejorar la reparación muscular a lo largo de la vida y tienen fuertes implicaciones para aplicar la medicina regenerativa a las enfermedades musculares.